Кролики против научной догмы: что нужно знать о Нобелевской премии по медицине

Нобелевскую премию по физиологии и медицине 2025 года получили Мэри Э. Брункоу, Фред Рамсделл и Шимон Сакагучи за открытия в сфере работы иммунитета, которые прокладывают путь к лечению аутоиммунных и онкологических заболеваний, а также упрощению трансплантации органов.  Открытый ими механизм называется периферической иммунной толерантностью — звучит непонятно, давайте разберемся.

Человеческий иммунитет — мощный механизм, который ежедневно борется с болезнетворными бактериями и вирусами, подавляет образование раковых опухолей и вообще выступает средством обороны организма, без которого в нашем опасном мире не выжить. Дети с врожденным иммунодефицитом (то есть не работающим иммунитетом) без специального лечения, как правило, не доживают и до двух лет.

Основы понимания работы иммунитета заложили русский и французский биолог Илья Мечников и немецкий иммунолог и химик Пауль Эрлих, за что им в 1908 году присудили Нобелевскую премию.

Однако вот парадокс — несомненно далеко продвинув науку, Эрлих своим авторитетом на десятилетия заблокировал изучение целой медицинской области — аутоиммунных заболеваний. Он, надо признать, первым задался вопросом: а может ли иммунная система организма обратиться против него самого, начав уничтожать клетки и ткани вместо «захватчиков» — чужеродных клеток?  И, проведя ряд экспериментов, ответил — нет, не может, это было бы слишком опасно. Следовательно, должны быть механизмы, предотвращающие такое развитие событий — в книге «Избранные исследования иммунитета», опубликованной в 1906 году, он назвал их «ужасом самоотравления» (horror autotoxicus) организма. 

В чем Эрлих был прав, так это в том, что такие механизмы действительно есть. Однако, к сожалению, они иногда ломаются, но выяснить это удалось только полвека спустя.

«Отец исследований аутоиммунитета», как назвала его газета The Washington Post, американский ученый Ноэль Роуз в 1950-х годах изучал реакцию иммунной системы кроликов на тиреоглобулин, белок, содержащийся в щитовидной железе. К своему удивлению, он обнаружил, что при определенных условиях иммунитет кролика реагирует даже на собственный тиреоглобулин, а активированная таким образом иммунная система начинает атаковать щитовидку. 

Научный руководитель Роуза, кстати, ученик ученика Эрлиха, Эрнест Витебски был настолько поражен результатом, что чуть не закрыл исследование. Однако у него хватило научной честности снова и снова повторять эксперименты, и, когда он убедился, что ошибки нет, — написать вместе с Роузом статью, которую поначалу не хотели публиковать, потому что она противоречила тому, что «все знают»: аутоиммунных заболеваний не может быть, потому что так сказал великий Эрлих.

К сожалению, они есть.

В популярном медицинском сериале «Доктор Хаус» кто-либо из команды великого диагноста чуть ли не в каждой серии предполагает, что у пациента волчанка, точнее, системная красная волчанка — аутоиммунное заболевание, поражающее различные ткани и органы и с не всегда ясными симптомами. Оно упомянуто в разных сериях почти 30 раз, хотя диагноз подтвердился лишь однажды, подсчитали фанаты сериала. 

Постоянное упоминание волчанки использовалось в сериале для комического эффекта.  Даже когда Хаус лишился команды и призвал в помощники случайно проходившего мимо уборщика, тот тоже предположил у пациента волчанку («потому что она была у моей бабушки»). Но в самой-то болезни абсолютно ничего комического нет, а то, что ее постоянно подозревают, но не могут доказать, наглядно показывает сложности диагностики аутоиммунных болезней. По данным американского Фонда волчанки, ей страдают 1,5 млн человек в США и около 5 млн человек в мире, причем 10-15% из них умрут преждевременно из-за осложнений.

По данным Оксфордского университета, сейчас насчитывается более 80 видов таких заболеваний, в том числе ревматоидный артрит, диабет 1 типа и рассеянный склероз. Исследование 19 наиболее распространенных показало, что ими болеют около 10% населения Великобритании. По оценке The Washington Post, в 2020 году в США от этих болезней страдали около 20 млн американцев.

«Точные причины аутоиммунных заболеваний, особенно в отношении относительного вклада генетической предрасположенности или факторов окружающей среды, также остаются во многом неясными», — говорится в исследовании Оксфордского университета.

Кроме того, количество больных в последние годы растет, написала Молли Мюррей, президент и гендиректор Ассоциации аутоиммунных заболеваний. По ее данным, фиксируется ежегодный рост заболеваемости на 3-12%, «достигая уровня эпидемии».

При этом методов лечения таких болезней до сих пор нет. Есть только способы держать под контролем симптомы — как, например, прием инсулина при диабете 1 типа. Именно поэтому так важны исследования, которые приближают нас к пониманию природы и способов лечения аутоиммунных заболеваний.

Лауреаты Нобелевской премии 2025 года открыли  защитников иммунной системы — регуляторные Т-клетки (T-reg), которые предотвращают атаку иммунных клеток на собственный организм. Причем это снова потребовало недюжинного научного любопытства и неординарного подхода к тому, что «все знают».

В 1980-х годах «все знали», что главные «бойцы» иммунитета — Т-клетки — созревают в специальном органе — вилочковой железе (тимусе). Там же отбираются и уничтожаются Т-клетки, потенциально способные повредить собственные ткани организма, это процесс называется центральной иммунной толерантностью, говорится в сообщении Нобелевского комитета. Однако Шимон Сакагучи из  Научно-исследовательском института онкологического центра Аити (Нагой, Япония) заметил странность: у некоторых мышей с удаленным тимусом иммунитет, вместо того чтобы ослабнуть, наоборот, «шел в разнос» и начинал атаковать организм. 

Он предположил, что в тимусе производятся разные типы Т-клеток, в том числе такие, которые в состоянии регулировать иммунитет и предотвращать аутоиммунные реакции. К 1995 году он сумел выделить и описать этот новый тип — регуляторные Т-клетки, которые ответственны за контроль аутоиммунных реакций уже не в тимусе, а непосредственно в  тканях организма. Это было названо периферической иммунной толерантностью. 

Поначалу ему поверили не все — и тут на сцену вышли два других нобелевских лауреата — Мэри Брункоу и Фред Рамсделл, работавшие в 1990-е годы в Celltech Chiroscience (США). Они исследовали линию мышей с мутацией scurfy (шершавая кожа) — это тоже аутоиммунное заболевание. К 2001 году они обнаружили ген FOXP3, который вызывает это состояние, и доказали, что повреждение такого же гена человека ответственно за редкое аутоиммунное заболевание — синдром IPEX у людей.  

Спустя еще два года Сакагучи и другие исследователи продемонстрировали, что именно FOXP3 контролирует развитие регуляторных Т-клеток, которые не дают  другим Т-клеткам ошибочно атаковать собственные ткани организма, а также  обеспечивают «успокоение» иммунной системы после того, как она отразила атаку бактерий или вирусов.

Воздействие на регуляторные Т-клетки обладает значительным терапевтическим потенциалом для лечения аутоиммунных заболеваний и аллергий, а также для снижения риска отторжения трансплантатов. Кроме того, активно разрабатываются стратегии усиления противоопухолевого иммунитета путем устранения или деактивации регуляторных Т-клеток, которые «защищают» опухоль, делая ее «невидимой» для иммунитета, объясняется в материалах Нобелевского комитета.

По данным базы данных Clinicaltrials, на данный момент зарегистрированы 187 клинических исследований, изучающих разные способы применения регуляторных Т-клеток.

В частности, их ведет компания SonomaBio, в ней Рамсделл сооснователь и научный консультант. В 2023 году SonomaBio заключила партнерство с крупной биотех-компанией Regeneron (капитализация около $60 млрд) по разработке новых методов терапии с применением регуляторных Т-клеток.

Тем временем Рамсделл, как сообщается, пропустил саму новость о том, что он получил Нобелевскую премию, потому что находился на цифровом детоксе — в пешем походе где-то в глуши в Айдахо. Будем надеятся, он вернется со свежими силами и изобретет лекарство от аутоимунных болезней. Такие препараты людям правда очень нужны.